Mononucleosi e Linfoma di Hodgkin
Esiste una correlazione tra mononucleosi da virus di Epstein-Barr e successivo sviluppo di linfoma di Hodgkin? (Ann Hematol 2006, 85: 463-8).
Statisticamente, da uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2003, è stato stimato un rischio di sviluppare un linfoma di Hodgkin dopo mononucleosi nell'ordine di 1 caso su 1000. Il virus di Epstein-Barr (EBV) sembra avere un ruolo nella patogenesi e nella prognosi del linfoma di Hodgkin.
Il virus di Epstein-Barr è un herpes-virus che infetta oltre il 90% degli adulti, si trasmette tramite la saliva e le secrezioni orofaringee ed è l'agente eziologico responsabile della mononucleosi infettiva.
La mononucleosi infettiva può presentarsi in forma asintomatica o con faringite lieve, caratteristica dei neonati e dei bambini, o in forma tipicamente sintomatica, comune nei giovani-adulti dopo un periodo di incubazione di 4-6 settimane, con febbre, faringite, linfoadenopatie soprattutto laterocervicali, epato-splenomegalia, astenia.
La diagnosi si pone mediante il rilievo sierologico degli anticorpi specifici anti EBV IgM ed attualmente non esiste un trattamento antivirale specifico.
Il linfoma di Hodgkin (LH) rappresenta il 25% di tutti i linfomi, l'1% di tutte le neoplasie maligne, mostra un'incidenza di 8000 nuovi casi/anno che corrisponde nel mondo occidentale a 3 nuovi casi per 100.000 abitanti con una mortalità che si attesta attorno a 0,55 per 100.000 abitanti. LH colpisce prevalentemente i giovani-adulti in più del 40% dei casi con un picco d'incidenza maggiore tra i 15-30 anni e un secondo picco tra i 60-74 anni d'età.
Clinicamente il linfoma di Hodgkin può presentarsi in forma di varietà A (asintomatico) o varietà B (febbre o febbricola, sudorazioni profuse, calo ponderale, prurito sine materia), all'esame obiettivo si notano linfoadenomegalie asimmetriche, soprattutto in sede laterocervicale (90%), e nei giovani-adulti anche in sede mediastinica (76%) o lomboaortica (49%).
All'esame obiettivo si presentano delle masse linfonodali indolenti, tendenzialmente riunite in pacchetti, duro-lignee, ipomobili sui piani profondi e superficiali, con cute sovrastante solitamente normale.
Localizzazioni extranodali possono essere quelle polmonari, mediastiniche (con reperto di tosse secca e dispnea) anche di notevoli dimensioni “bulky” (diametro 6 cm) ed epatiche. Infiltrazione ossea e osteomidollare può essere presente da diffusione del linfoma rispettivamente per continuità o per via ematogena.
La diagnosi è istologica sulla biopsia linfonodale che identifica la tipica cellula di Reed-Sternberg.
Il LH può presentare 4 sottotipi cellulari: sclerosi nodulare 50-70%, cellularità mista 15-35 %, prevalenza linfocitaria 5% e deplezione linfocitaria 4%.
La stadiazione segue la classificazione in 4 stadi di Ann-Arbor (tabella 1) e viene stabilita attraverso diverse indagini strumentali quali RX torace, TC, ecografia addominale, Scintigrafia ossea, PET, Biopsia ossea, Biopsia Linfonodale.
La terapia del linfoma di Hodgkin si basa su vari schemi di radioterapia, chemioterapia e radiochemioterapia; l'85% dei pazienti è curabile. L'impostazione della terapia viene stabilita valutando i fattori prognostici e lo stadio della malattia (tabella 2). La terapia deve comunque essere aggressiva fin dall'inizio, soprattutto se coesistono fattori prognostici sfavorevoli (Tabella 3). Nel 35% dei casi si osservano ricadute. La percentuale di guarigione dei pazienti allo stadio I e II è circa del 90%, mentre allo stadio III e IV si è in grado di ottenere una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni del 60-70%.
Relazione tra EBV e LH
La partecipazione di EBV nella patogenesi del linfoma di Hodgkin (LH) è stata suggerita da diversi studi. E' stata identificata una infezione latente da EBV nel 41 % dei casi di LH.
La cellula di Reed-Stenberg (HRS) espone una forma di tipo-II di stato latente con l'espressione virale dell'antigene limitata all'antigene nucleare di EBV (EBNA) 1, proteina latente della membrana LMP1 e LMP2 così come i trascritti dell' EBV-RNA codificato EBER1 ed EBER2.
LMP1 è il maggior effettore del cambiamento cellulare virus-indotto. Gli effetti di trasformazione di LMP1 e la sua elevata espressione nella cellula di Reed-Stenberg dei Linfomi di Hodgkin EBV-associati implicano un ruolo per questa proteina nella patogenesi di Linfomi di Hodgkin EBV-positivi e suggeriscono importanti differenze biologiche nei LH che possono essere dipendenti dalla condizione di EBV.
Molti studi riportano un effetto prognostico significativo dell'infezione da EBV in sottogruppi di LH:
- Enblad et al hanno dimostrato in pazienti con linfoma di Hodgkin che la positività ad EBV è correlata con una sopravvivenza minore rispetto ai pazienti EBV-negativi.
- Jarret et al. h anno dimostrato la relazione età-dipendente tra EBV e linfoma di Hodgkin, osservando una sopravvivenza aumentata per i pazienti EBV-negativi se paragonati con gli EBV-positivi, limitatamente ai pazienti con età avanzata.
- Flavell et al . hanno riportato invece che la positività a EBV era correlata ad una prognosi favorevole, limitatamente alle categorie dei maschi e giovani adulti.
- Altri studi su coorti più grandi hanno dimostrato una correlazione negativa fra lo status di EBV e la sopravvivenza generale, specialmente in pazienti in stadio avanzato e varietà a sclerosi nodulare.
- I pazienti EBER-positivi paragonati con gli EBER-negativi, con linfoma di Hodgkin, avevano più probabilità di presentare il sottotipo a varietà mista (56,5% vs 24,2%, P=0,014). I linfomi di Hodgkin EBER-positivi hanno presentato una maggiore prevalenza di stadi avanzati (stadio III+IV) al momento della diagnosi (73,9% vs 45,5%, P=0.034).
- I pazienti EBER-negativi o LMP1-negativi hanno presentato sopravvivenza più favorevole rispetto ai pazienti EBER-positivi o LMP1-positivi in un gruppo d'età superiore a 25 anni.
I pazienti con LH più giovani (età < 25 anni) con infezione latente da EBV tendono ad avere una maggiore sopravvivenza, mentre i pazienti meno giovani (età >25 anni) con infezione da EBV tendono ad avere una minore sopravvivenza.
Va rilevata la tendenza generale ad una sopravvivenza minore per i pazienti EBER-positivi. La ridotta sopravvivenza dei pazienti EBER-positivi potrebbe essere dovuta alla più alta frequenza di fattori prognostici quali il sesso maschile, l'età avanzata, lo stadio avanzato ed i sintomi B in questo sottogruppo di pazienti. La positività per EBER è stata infatti osservata più frequentemente nel sottotipo a cellularità mista (MC) e negli stadi avanzati.
L'infezione da EBV è associata ad una varietà di disordini linfoproliferativi, come il linfoma di Burkitt, linfoma periferico a cellule T e linfoma di Hodgkin.
La cellula di Reed-Stenberg mostra una forma di latenza di tipo II con espressione di EBER e LMP1. Considerando la forte espressione di LMP1 nella cellula di Reed-Stenberg, è probabile che LMP1 sia un fattore patogenetico del linfoma di Hodgkin EBV-positivo.
LMP1 funziona come recettore essenzialmente attivato del TNF e molti degli effetti di trasformazione fenotipica e di crescita di LMP1 sono il risultato della sua capacità di attivare una varietà di vie di segnali, includendo NF-kB. L'attivazione di NF-kB è una caratteristica della cellula di Reed-Stenberg con conseguente sovraespressione osservata in cellule di linfonodi infiltrate dal linfoma di Hodgkin.
Krappmann ed al riportano una implicazione di NF-kB sia nell'induzione della proliferazione cellulare che nell'inibizione dell'apoptosi nelle cellule di Reed-Stenberg. Così, considerando l'influenza delle proteine latenti di EBV ed il loro ruolo potenziale nel corso e nelle caratteristiche della malattia, potrebbero essere importanti per lo studio di nuove terapie mirate.
In conclusione, sembra che l'infezione latente da EBV sia associata a caratteristiche cliniche specifiche del linfoma di Hodgkin ed i pazienti con linfoma di Hodgkin EBER-positivo tendano ad una sopravvivenza generale minore.
Fonti bibliografiche
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